La inmunoterapia con células CAR-T ha transformado el tratamiento de varios cánceres, sobre todo de los hematológicos, con una remisión completa entre el 40% y el 90%, dependiendo del tipo de cáncer. Pero su eficacia en tumores sólidos, como los de mama o pulmón, sigue siendo muy limitada, ya que en estos casos las células malignas saben cómo protegerse ante el ataque del sistema inmune del propio paciente, precisamente la estrategia de la terapia. La investigadora Sònia Guedán, líder del grupo de inmunoterapias celulares para el cáncer en el instituto Idibaps en Barcelona, ha logrado descifrar la vía fundamental que los tumores utilizan para evadir el sistema inmune y frenar el ataque de las células CAR-T, según un estudio publicado en Nature Communications .
Objetivo de las terapias
“Consisten en modificar células inmunitarias para que destruyan las las células tumorales”
Antes de incorporarse al Idibaps, Guedán trabajó durante siete años en el laboratorio de Carl June, considerado el padre de las terapias CAR-T. “Cuando llegué a Pensilvania, aún no se había tratado ningún paciente. Mientras estuve allí, vimos que esta terapia curaba a más del 90% de los niños con leucemia. Fue una revolución científica, y yo la viví desde dentro”, recuerda. Posee cuatro patentes desarrolladas mientras trabajaba con June y ha sido una de las investigadoras responsables de trasladar a Cataluña los últimos avances de esta terapia celular.
Perspectiva de futuro
“La próxima terapia que planeamos llevar a la clínica está orientada al cáncer de mama”
¿Cuál es el reto de la investigación con CAR-T?
En nuestro laboratorio nos centramos en la inmunoterapia, y más concretamente en las terapias CAR-T. Consisten en modificar genéticamente las células del sistema inmunitario de un paciente para que reconozcan y destruyan las células tumorales. Con los cánceres hematológicos ha funcionado muy bien y ya hay siete terapias CAR-T aprobadas. Pero con los tumores sólidos no está funcionando igual de bien.
¿Por qué no funciona bien con tumores sólidos?
Porque los tumores sólidos tienen mecanismos para frenar las células CAR-T. Uno de estos mecanismos es el llamado eje PD-1/PD-L1. Es como un freno molecular: las células inmunitarias activadas expresan PD-1, y las células tumorales, en respuesta, expresan PD-L1. Cuando estas dos moléculas se unen, las células inmunitarias se desactivan y dejan de atacar al tumor.
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¿Cómo lo han investigado?
Hemos trabajado con células tumorales en el laboratorio y en ratones. Usamos distintos tipos de células CAR-T, es decir, diferentes versiones del receptor CAR, y distintos tipos de tumores, principalmente de ovario, mama y páncreas. Queríamos ver si el freno PD-1/PD-L1 afectaba por igual a todas las versiones de CAR-T y en todos los tumores.
¿Qué han observado?
Que el factor clave es la fuerza con la que las células CAR-T se unen al tumor, lo que se llama afinidad. Las CAR-T con alta afinidad no se ven frenadas por el eje PD-1/PD-L1 y eliminan completamente los tumores. Pero las que tienen una afinidad más baja sí que se frenan y los tumores acaban reapareciendo.
Entonces, ¿la solución es usar siempre CAR-T de alta afinidad?
Ojalá fuera tan sencillo, pero no. Las CAR-T de alta afinidad también tienen más riesgo de provocar toxicidad, porque pueden atacar células sanas. Por eso, una estrategia para reducir la toxicidad es diseñarlas con menor afinidad. El problema es que entonces dejan de ser tan eficaces, porque el tumor las frena.
¿Y ahí es donde entra la terapia combinada?
Exacto. Lo que proponemos es combinar las CAR-T de baja afinidad con fármacos que bloquean el eje PD-1/PD-L1, es decir, con los llamados inhibidores de punto de control inmunitario, que ya se usan con éxito en tumores sólidos como el melanoma o el cáncer de pulmón. Así conseguimos que las CAR-T no se frenen y puedan actuar, pero sin aumentar el riesgo de toxicidad.
¿Tienen datos sobre eficacia?
En nuestro modelo con ratones vimos que las CAR-T de alta afinidad curaban el 100 % de los tumores, sin necesidad de combinarlas, pero podían dar cierta toxicidad. Sin embargo, cuando usábamos CAR-T de baja afinidad, los tumores acababan reapareciendo. Optamos por combinarlas con anticuerpos, inhibidores de PD-1/PD-L1, y así conseguimos que también curasen el 100 % de los tumores.
¿Estos anticuerpos ya existen?
Son anticuerpos monoclonales que ya están aprobados y comercializados por farmacéuticas. Eso facilitaría mucho la traslación del descubrimiento, porque no haría falta desarrollar un nuevo fármaco desde cero.
¿Este tipo de combinación se ha probado ya en otros tratamientos?
Sí, en terapias hematológicas y en algunos tumores sólidos se ha intentado combinar células CAR-T y otras inmunoterapias, pero no está claro si funciona, ni por qué, ni cuándo se requiere. Esta investigación también contribuye a entender mejor en qué contextos esta combinación es realmente necesaria.
¿Qué tipo de pacientes podrían beneficiarse especialmente de esta aproximación si llega a la clínica?
Aunque ya existen muchas terapias eficaces contra el cáncer y hay tipos de cáncer que se pueden curar, todavía hay casos en los que el diagnóstico llega tarde o se trata de tumores sin tratamiento curativo. Nuestra investigación intenta dar respuesta a esta necesidad aún no cubierta. En nuestro caso, la próxima terapia CAR-T que planeamos llevar a la clínica está orientada al tratamiento del cáncer de mama metastásico y se podría evaluar en aproximadamente un 20% de los pacientes.